Ионизатор-очиститель Супер Плюс: потенциальное использование озона при инфекции SARS-CoV-2/COVID-19

Международный научный комитет по озонотерапии ISCO3

(документ №ISCO3/EPI/00/04).

ISCO3 / EPI / 00/04 (14 марта 2020 г.).

Утверждено ISCO3 13/03/2020.

Официальное экспертное заключение Международного научного комитета по озонотерапии (ISCO3).

Оригинальные составители документа: Адриана Шварц, ученый секретарь ISCO3, Грегорио Мартинес-Санчес, президент ISCO3

Ограничения

Документы ISCO3 являются рекомендациями, которые могут стать источником информации и профильной литературы для всех, кто практикует озонотерапию. Единственная официальная версия этого документа опубликована на английском языке. 

Скачать документ

Примечание: документ «Потенциальное использование озона при инфекции SARS-CoV-2 / COVID-19» был подготовлен, обсужден и одобрен ISCO3 с учетом трех ключевых моментов:

1. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), специализированное учреждение Организации Объединенных Наций, мандатом которого является общественное здравоохранение, официально признало, что «в настоящее время нет вакцин или специальных фармацевтических препаратов, доступных для COVID-19». 1
2. Для борьбы с этой пандемией ВОЗ призвала «страны принять срочные и агрессивные меры»; и заявляя, что «это не просто кризис общественного здравоохранения, это кризис, который затронет каждый сектор — поэтому каждый сектор и каждый человек должен быть вовлечен в борьбу». Таким образом, ISCO3, как часть мирового сектора здравоохранения, хочет быть участником в борьбе с этой пандемией.
3. Поскольку нет «вакцин или специальных фармацевтических препаратов», этот документ предлагает вклад в борьбу с коронавирусом, включающий потенциальное использование озонотерапии в качестве дополнительной терапии, исключительно на основе имеющихся научных данных, как подробно объясняется в этом документе.

Аббревиатуры / сокращения

ACE2: ангиотензинпревращающий фермент 2. CDC: Центры по контролю и профилактике заболеваний (США). КОВИД-19: Коронавирусная болезнь 19. КТ: компьютерная томография. EBOO: экстракорпоральная оксигенация-озонирование крови. EPA: Агентство по охране окружающей среды (США). FDA: Управление по контролю за продуктами и лекарствами (США). GSH: глутатион HSP: Белки теплового шока. MAH: Большая аутогемотерапия. MiAH: вариант малой аутогемотерапии. МСК: мезенхимальные стволовые клетки. O3SS: Озонированный физиологический раствор. OSHA: Управление по безопасности и гигиене труда (США). SARS-CoV-2: тяжелый острый респираторный синдром коронавирус 2. UC: Пуповина. ВОЗ: Всемирная организация здравоохранения.

Как цитировать эту статью: ISCO3. Потенциальное использование озона при инфекции SARS-CoV-2 / COVID-19. Мадрид, 2020 г. Международный научный комитет по озонотерапии www.isco3.org (по состоянию на XX / XX / XX)

Резюме

Появление тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2; условно названное «коронавирус 2019» или «2019-nCoV») (COVID-19) в Китае в конце 2019 года вызвало глобальный отклик и является главной главным вызовом в сфере здравоохранения. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) охарактеризовала COVID-19 как «пандемию». Самые официальные последние и доступные данные ВОЗ за 12 марта 2020 г. показали, что в настоящее время поступили данные о почти 125 000 случаев из 118 стран и территорий. За последние две недели число зарегистрированных случаев за пределами Китая увеличилось почти в 13 раз, а число затронутых стран увеличилось почти втрое [3]. «4 291 человек уже погибли в ближайшие дни и недели (…). Мы ожидаем, что число случаев, число смертей и число затронутых стран станут еще выше» [2]. Целью данной работы является обзор« потенциального использования озона, который служит дополнительной терапией» в лечении COVID-19. Основные профильные термины (озон, SARS-CoV-2 и COVID-19) были найдены в базах научных данных. Озон можно использовать для дезинфекции загрязненных вирусами сред. Его максимальная противовирусная эффективность требует короткого периода высокой влажности (> 90% относительной влажности) после достижения пиковой концентрации газообразного озона (20 — 25 ppm, 39-49 мг/м3). В качестве газа он может проникать во все области внутри помещения, включая щели, светильники, ткани, больничную палату, общественный транспорт, гостиничный номер, кабину круизного лайнера, офис и т.д., а также под поверхности мебели, что гораздо эффективнее, чем жидкие аэрозоли, наносимые вручную, и аэрозоли. Обрабатываемая среда не должна содержать людей и животных из-за относительной токсичности озона при вдыхании. Системная озонотерапия может быть «потенциально» полезной при инфекции SARS-CoV-2. Обоснование и механизм действия уже были клинически доказаны при других вирусных инфекциях и показали высокую эффективность в научных исследованиях. Механизм действия будет следующим: 1) индукция адаптации к окислительному стрессу, следовательно, восстановление равновесия окислительно-восстановительного состояния клеток; 2) индукция интерферона-гамма и провоспалительных цитокинов; 3) увеличение кровотока и оксигенации тканей жизненно важных органов; 4) он может действовать как аутовакцина при введении в форме малой аутогемотерапии. Рекомендованные пути введения: большая аутогемотерапия (MAH), введение озонированного физиологического раствора (O3SS), экстракорпоральная оксигенация-озонирование крови (EBOO) и вариант малой аутогемотерапии (MiAH). Клинический протокол должен соблюдаться со стандартными дозами и процедурами, определенными в Мадридской декларации по озонотерапии. Это дополнительная терапия, потому что, хотя инфицированный пациент будет продолжать лечиться аллопатическим лекарством, в то же время пациент получит лечение, которое предлагает эта статья. По крайней мере, три клинических испытания с использованием основной аутогемотерапии в настоящее время проводятся в Китае, и необходимы дополнительные клинические испытания и данные для подтверждения эффективности озонотерапии в качестве дополнительной терапии при заболеваниях COVID-19.

Ключевые слова

Озон, Озонотерапия, COVID-19, SARS-CoV-2, Озонированный физиологический раствор, Большая аутогемотерапия.

Вступление

Коронавирусы являются важными патогенами человека и животных. В конце 2019 года новый коронавирус был определен как причина скопления случаев пневмонии в Ухане (провинция Хубэй, Китай) и вызвал крупную глобальную вспышку, представляющую серьезную проблему для общественного здравоохранения [4]. Он быстро распространился, что привело к эпидемии по всему Китаю со спорадическими случаями, зарегистрированными во всем мире. В феврале 2020 года Всемирная организация здравоохранения обозначила заболевание «COVID-19», обозначающее коронавирусную болезнь 2019 [5]. Вирус, вызывающий COVID-19, обозначен как тяжелый острый респираторный синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2); ранее он назывался 2019-nCoV. SARS-CoV-2 тесно связан с двумя коронавирусами, вызванными тяжелым острым респираторным синдромом летучей мыши, bat-SL-CoVZC45 и bat-SL-CoVZXC21, в частности BetaCoV / bat / Yunnan / RaTG13 / 2013 аналогичны человеческим SARS -CoV-2 [6]. Показано, что он имеет большое генетическое разнообразие и быструю эволюцию. SARS-CoV-2 распространяется путем передачи от человека человеку через дыхательные капельки или при прямом контакте, и, по оценкам, средний инкубационный период инфекции составляет 6,4 дня, а базовое число репродукции вируса — (2,24-3,58) дня [4]. У пациентов с пневмонией, вызванной SARS-CoV-2, лихорадка была наиболее распространенным симптомом, сопровождаемым кашлем, недомоганием и сухим кашлем на продромальной фазе [8]. Двустороннее поражение легких с непрозрачностью по типу «матового стекла» было наиболее распространенным результатом компьютерной томографии (КТ). КТ-изображения продемонстрировали прогрессирование на ранней стадии от начала заболевания [9]. В настоящее время не существует противовирусных препаратов, лицензированных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), Испанским агентством по лекарственным средствам и медицинским продуктам (AEMPS) или Итальянским агентством по лекарственным средствам для лечения пациентов с COVID-19. Насколько нам известно, до сих пор ни в одной стране мира не было лицензировано никаких противовирусных препаратов для лечения пациентов с COVID-19. Эта точка зрения была официально подтверждена ВОЗ: «В настоящее время нет никаких вакцин или специальных фармацевтических препаратов, доступных для COVID-19» [1]. Некоторые исследования in vitro или in vivo предполагают потенциальную терапевтическую активность соединений против родственных коронавирусов, но есть в настоящее время нет доступных данных обсервационных исследований или рандомизированных контролируемых исследований на людях, чтобы рекомендовать какие-либо исследовательские методы лечения для пациентов с подтвержденным или подозреваемым COVID-19. Сообщалось, что Ремдесивир, исследуемый антивирусный препарат, обладает активностью in vitro против SARS-CoV-2 [10]. Небольшое число пациентов с COVID-19 получали внутривенно ремдесивир для применения в сострадательных целях вне рамок клинических испытаний. В Китае было проведено рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование ремдесивира для лечения госпитализированных пациентов с пневмонией и COVID-19. Рандомизированное открытое исследование комбинации лопинавира-ритонавира, дуранавира, данопревира, кобисистата, анти-CD147 гуманизированного меплазумаба, экулизумаба, бевацизумаба, рекомбинантного ангиотензин-конвертирующего фермента 2 человека (rhACE2), NK-клеток, пуповинной rлеток (МСК), иммуноглобулинов, регуляторов сфингозин-1-фосфатного рецептора, Финголимода, гидроксихлорохина, внутривенного витамина С, витамина D, INF-бета, глюкокортикоидов, аутогемотерапии с озоном (это одно из многих других соединений, которые еще не опробованы), препаратов традиционной китайской медицины и др. Лечение также проводилось у госпитализированных пациентов с пневмонией и COVID-19 в Китае, но на сегодняшний день никаких результатов не имеется. Планируется проведение клинических испытаний других потенциальных препаратов для лечения COVID-19 [11,12]. В дополнение к распространению вируса через дыхательные пути, SARS-CoV в кишечном тракте, почках и потовых железах может выводиться из организма с калом, мочой и потом, что приводит к передаче вируса [13]. Очень вероятно, что ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) служит местом связывания SARS-CoV-2, штамма, вовлеченного в текущую эпидемию COVID-19, аналогично штамму SARS-CoV, вовлеченному в эпидемию SARS 2002-2003 гг. [14]. Основные сопутствующие заболевания в случаях смертности включают гипертонию, диабет, ишемическая болезнь сердца, инфаркт мозга и хронический бронхит. Источник вируса и патогенез этого заболевания до сих пор не подтверждены. Никакого конкретного терапевтического препарата не найдено [15]. Озонотерапия может быть использована при лечении COVID-19 в двух терапевтических категориях: 1) Дезинфекция (считается, обладающим высокой доказательностью): а) Загрязненная среда (больницы, транспорт, транспортные средства, все поверхности, где вирус мог быть депонирован и т. д.); б) В водных растворах, таких как дезинфекция питьевой воды, очистка сточных вод, прачечные и обработка пищевых продуктов [16]. 2) Потенциальное системное применение в качестве дополнительного лекарства для того, чтобы: а) улучшить состояния здоровья пациентов и снижение вирусной нагрузки [17-19]; б) В форме озонированной воды для полоскания рта для снижения частоты возникновения ИВЛ-ассоциированной пневмонии у пациентов, связанных с искусственной вентиляцией легких [20]. Целью данной работы является обзор потенциальных механизмов действия использования озона, которые служат дополнительной терапией при лечении COVID-19.

Термины, включенные в поиск информации:

COVID-19, SARS-CoV-2, SARS, озон, озонотерапия, вирусная пневмония. Использованы библиографические базы данных: MEDLINE / PubMed, SciELO, LILACS, PAHO, EMBASE, ZOTERO ISCO3, Международная платформа регистрации клинических испытаний ВОЗ, NIH. Национальная медицинская библиотека США и информационные базы данных с такими поисковыми системами, как Google и Google Scholar. Типы документов: оригинальные статьи, опубликованные тезисы, клинические отчеты, текущие клинические испытания и библиографические обзоры. Языки: английский, русский и испанский. Даты публикации: 1980–2020 годы. Критерии исключения: отсутствие свободного доступа к полному тексту из-за финансовых ограничений и / или исследования, представляющие неадекватные научные данные.  

Дезинфекция объектов окружающей среды

Чтобы уменьшить распространение вируса COVID-19, необходимо внедрить процедуры контроля инфекций в окружающей среде [21-25]. В медицинских учреждениях Соединенных Штатов CDC заявляет, что обычные процедуры очистки и дезинфекции подходят для вируса COVID-19 [24]. Продукты, одобренные в США Агентством по охране окружающей среды (EPA) для новых вирусных патогенов, содержит в качестве активных компонентов: перекись водорода, гипохлорит натрия, пероксиуксусную кислоту, этанол, изопропиловый спирт, хлориды алкилдиметилбензиламмония, хлорид дидецилдиметиламмония, хлорид октилдецилдиметиламмония, пероксигидрат карбоната натрия , дихлор-s-триазинетрион натрия и др. [26]. Важность экологической дезинфекции была проиллюстрирована в исследовании из Сингапура, в котором вирусная РНК была обнаружена почти на всех протестированных поверхностях (ручки, выключатели света, кровать и поручни, внутренние двери и окна, унитаз, раковина) в воздушно-капельной изоляции в комнате пациента с симптомами легкой степени тяжести COVID-19 до рутинной очистки [25]. Вирусная РНК не была обнаружена на аналогичных поверхностях в палатах двух других симптоматических пациентов после рутинной чистки (с дихлоризоциануратом натрия). Следует отметить, что обнаружение вирусной РНК не обязательно указывает на наличие инфекционного вируса. Факторы, влияющие на выживание этих вирусов на поверхностях, включают: действующий штамм, его титр, тип поверхности, суспендирующую среду, режим осаждения, температуру и относительную влажность, а также метод, используемый для определения жизнеспособности вируса. Отбор проб окружающей среды выявил загрязнение в полевых условиях SARS-CoV и вирусом гриппа, хотя частое использование методов молекулярного обнаружения не обязательно может свидетельствовать о наличии жизнеспособного вируса. После попадания в окружающую среду руки могут инициировать инокуляцию вируса в слизистую оболочку носа, глаз или рта. Математические и животные модели, а также исследования вмешательства предполагают, что контактная передача является наиболее важным путем в некоторых сценариях. К профилактике и контролю инфекций относятся необходимость в средствах гигиены рук и средствах индивидуальной защиты для минимизации самозагрязнения и защиты от инокуляции слизистых поверхностей и дыхательных путей, а также улучшенной очистки и дезинфекции поверхностей в медицинских учреждениях [27]. Вирусы изучались по характеру их взаимодействия с озоном [28-31]. После 30 с воздействия озона 99% вирусов были инактивированы и продемонстрировали повреждение белков оболочки, что может привести к нарушению прикрепления к нормальным клеткам и разрушению одноцепочечной РНК [28]. Газообразный озон, тем не менее, обладает рядом потенциальных преимуществ по сравнению с другими дезактивирующими газами и жидкими химическими веществами [32]. Таким образом, озон является природным соединением, легко генерируется in situ из кислорода или воздуха и распадается с образованием кислорода, имея период полураспада около 20 минут (± 10 минут в зависимости от окружающей среды) [16]. В качестве газа он может проникать во все области внутри помещения, включая щели, светильники, ткани и нижние поверхности мебели, гораздо эффективнее, что наносимые вручную жидкости, и аэрозоли [33]. Единственными существенными недостатками являются его способность разъедать определенные материалы, такие как натуральный каучук, при длительном воздействии, и его потенциальная токсичность для человека. Управление по безопасности и гигиене труда (OSHA) в США установило нормативы общественного здравоохранения для воздуха в размере 0,1 промилле в течение 8 ч или 0,3 промилле в течение 15 мин в качестве предела количества озона, которому люди могут безопасно подвергаться [34]. Использование озона не должно приводить к образованию уровня, превышающего стандарты общественного здравоохранения, которые намного ниже любой антимикробной активности или эффективного контроля над запахом. Низкие концентрации озона, ниже приемлемого для EPA внутреннего предела, использовались в качестве воздухоочистителей, но их эффективность ставилась под сомнение во многих исследованиях [35, 36]. В высокой концентрации озон использовался для дезактивации незанятых пространств некоторых химических и биологических загрязняющих веществ и запахов, таких как дым. Максимальная противовирусная эффективность озона требует короткого периода высокой влажности (>90% относительной влажности) после достижения пиковой концентрации газообразного озона (20-25 ppm, 39-49 мг / м3) [16]. Исследование показало, что под обработка озоном содержащих вирус образцов, высушенных на твердых поверхностях (пластмассе, стали и стекле) и мягких поверхностях, таких как ткань, хлопок и ковер, были в равной степени уязвимы для обработки [33]. Используя соответствующие генераторы при соответствующих концентрациях озона, можно достичь дезинфекции помещения, больничной палаты [37], общественного транспорта, гостиничных номеров, кают круизных лайнеров, офисов и т. д. В обеззараживаемой среде не должны находиться люди и/или животные из-за токсической природы озона при вдыхании [38]. В случае при случайном вдыхании рекомендуется следовать мерам первой помощи, рекомендованным ISCO3 [39]. Газообразный озон также использовался для дезинфекции больничного белья [40]. Кроме того, он может использоваться для очистки сточных вод [41]. Очистка сточных вод уменьшает количество всех вирусов, но дальнейшее озонирование уменьшило количество нескольких вирусов до необнаружимых уровней, что указывает на то, что это многообещающий метод для снижения передачи многих патогенных вирусов человека [42]. Водные растворы озона используются в качестве дезинфицирующих средств во многих коммерческих ситуациях, включая очистку сточных вод [43], прачечных [44], питьевую воду [45] и обработку пищевых продуктов [46, 47]. Озон рассматривается как высокоэффективное дезинфицирующее средство для борьбы с вирусами [48]. Воздействие озона снижает инфекционную способность вируса путем активирующего влияния на перекисное окисление липидов с последующим повреждением липидной оболочки и белковой оболочки.

Терапевтическое действие озона при вирусных заболеваниях

Озон может инактивировать вирусы путем прямого окисления его компонентов [29]. Однако вирицидная активность in vivo становится неопределенной, когда вирусы находятся в биологических жидкостях или, что еще хуже, когда они находятся внутриклеточно (пневмоциты, гепатоциты, эпителий, CD4+-лимфоциты, моноциты, глиальные и нейрональные клетки), потому что мощная антиоксидантная система защищает целостность вируса [49]. Вот почему нерационально использовать прямую внутривенную инъекцию газа или другие нерекомендованные методы применения озона [50]. Озонотерапия представляет собой полезную дополнительную и дополнительную терапию, но ни озон, ни H2O2 не достигают достаточных концентраций в тканях, поскольку свободные патогены защищены плазменными антиоксидантами, а внутриклеточные вирусы недоступны [51]. Однако, чтобы изучить эффективность озонотерапии при вирусных заболеваниях, Bocci и Paulesu объясняют возможность того, что озон может действовать in vivo [52]. Следующие механизмы могут иметь некоторое отношение:

а) Длительное озонотерапевтическое лечение, по-видимому, способно вызвать адаптацию к окислительному стрессу, следовательно, восстановление равновесия окислительно-восстановительного состояния клеток, которое является фундаментальным процессом для ингибирования репликации вируса, которая будет блокирована. Парадоксальный механизм, с помощью которого озон (мощный окислитель) может вызывать антиоксидантную реакцию, в настоящее время демонстрируется не только на протеомном, но и на геномном уровне. Озон в терапевтической дозе модулирует ядерные факторы Nrf2 и NfκB и вызывает восстановление равновесия антиоксидантной среды [53-58]. Окислительный стресс и врожденный иммунитет играют ключевую роль в путях повреждения легких, которые контролируют степень острого повреждения легких во время вирусных инфекций, таких как SARS [59].

b) Было показано, что индукция синтеза цитокинов, таких как IFN и IL, в озонированной крови возможна. Хотя озон является слабым индуктором, реинфузированные лимфоциты и моноциты, мигрируя через лимфоидную систему, могут активировать другие клетки, что со временем приведет к стимуляции иммунной системы. Это может представлять собой важный процесс, потому что известно, что острое вирусное заболевание становится хроническим либо потому, что вирус является особенно вирулентным, либо потому, что гетерогенная вирусная популяция быстро развивается и избегает иммунного контроля, либо потому, что иммунная система становится толерантной к вирусным антигенам и становится не в состоянии противодействовать инфекции. Кроме того, помимо индукции HO-1, как защитного фермента [58], высвобождение некоторых белков теплового шока (HSP), таких как HSP60, HSP70 и HSP90, также оказывает влияние на вирицидную активность. Эти белки являются мощными активаторами врожденной иммунной системы, способными индуцировать синтез провоспалительных цитокинов системой моноцитов-макрофагов и активацию антигенпрезентирующих клеток [49, 60].

c) Кислородно-озоновая терапия, безусловно, улучшает оксигенацию [61,62]. Пациенты с ОРВИ склонны к легким неспецифическим гепатитам [63], могут присутствовать фиброз легких [64] и почечная недостаточность [65]. Озонотерапия стабилизирует печеночный метаболизм, и уровни фибриногена и протромбина в плазме имеют тенденцию нормализоваться у инфицированных пациентов, предполагая улучшение синтеза белка в печени [49]. Существует множество исследований, демонстрирующих защитный эффект озона для предотвращения окислительного повреждения сердца [66,67], печени [68,69], легких [70] и почечной ткани [71].

d) Во время озонирования крови ex vivo для малой АГТ, используя концентрации озона около 90 мкг / мл на мл крови, может быть возможным вызвать окисление свободных вирусных компонентов, которые могут представлять собой инактивированную и иммуногенную вакцину [49, 72, 73].

e) Озонированный физиологический раствор. Этот метод был официально утвержден Министерством здравоохранения Российской Федерации в начале 1980-х годов и был официально внедрен в государственных медицинских учреждениях, в частности, для специальностей ортопедии, дерматологии, гинекологии и акушерства [74,75]. В 2004 году он был также официально признан в Украине [76]. Этот метод подтверждается большим количеством научных работ и большим клиническим опытом о преимуществах этой терапии [77]. Метод состоит в барботировании и насыщении физиологического раствора (0,9%) озоно-кислородной смесью в концентрациях, которые рассчитываются в зависимости от веса пациента. Процедура занимает около 20-30 мин. В отличие от большой аутогемотерапии, озонированный физиологический раствор оказался особенно эффективным при вирусных заболеваниях, таких как вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, папилломавирус, ВИЧ, опоясывающий лишай, простой герпес и т. Д. Поскольку физиологический раствор быстро распространяется по всему объему плазмы, это позволяет обработать большой объем крови, чем при большой АГТ, и, следовательно, количество сеансов может быть уменьшено. Анализ библиографических данных о взаимодействии озона с NaCl в водных растворах позволяет сделать вывод о том, что разложение озона в водных растворах NaCl не сопровождается образованием продуктов, отличных от кислорода. В частности, заметных количеств гипохлоритов и хлоратов не наблюдается. Это особенно важно для лекарственного применения озонированных изотонических растворов [78,79]. Когда озон растворяется в воде, образуются свободные радикалы, перекись водорода (в незначительном количестве!), гексагональные структуры воды и небольшие молекулы. Гексагональные молекулы воды, образующиеся при озонировании водных растворов, улучшают транспорт через клеточную мембрану не только электролитов, но, возможно, и других веществ. Бояринов Г.А. и Соколов В.В. показали, что при озонированном сердечно-легочном шунтировании клетки организма пациента используют больше глюкозы, чем когда она насыщается кислородом [81, 82]. Поэтому делается вывод о том, что растворенная смесь O2 / O3, свободные радикалы, перекись водорода и гексагональные водные структуры, образующиеся при барботировании водных растворов NaCl со смесью газа O2 / O3, определяют терапевтический эффект озонированного физиологического раствора. Процедура не только эффективна и безопасна, но и намного экономичнее и проще в реализации.

Рекомендуемый протокол лечения

Рекомендуемые пути введения являются системными и предлагаются в следующем порядке: озонированный физиологический раствор (O3SS), большая аутогемотерапия (MAH), экстракорпоральная оксигенация-озонирование крови (EBOO) и вариант малой аутогемотерапии (MiAH) (с использованием 90 мкг озона / мл). Краткое описание алгоритмов проведения каждой процедуры описано в Мадридской декларации по озонотерапии [74]. Кроме того, пошаговая процедура доступна в письменной форме в соответствии с надлежащей клинической практикой для проведения каждой процедуры и может быть загружена с веб-сайта ISCO3. (www.isoc3.org) [83-85]. Рекомендуемый клинический протокол с O3SS Эти рекомендации основаны на клиническом опыте озонотерапев